Prävention & Wissen
HIV-Forschung

Was war neu auf der CROI 2020 oder Die Pest in den Zeiten von Corona

HIV-Heilung Nr. 2 (und vielleicht 3), breit neutralisierende Antikörper, Gen-Editierung: wir bringen Neuigkeiten von der CROI 2020, der wichtigsten wissenschaftlichen Konferenz zu HIV.

Von Siegfried Schwarze

Dieses Jahr war alles anders. Obwohl die Corona-Krise schon erkennbar war, hielten die Veranstalter_innen bis zuletzt an einem Vor-Ort-Event in Boston fest. Ich saß gerade im Flugzeug, als ich über dem Atlantik die Nachricht bekam, dass die Präsenzveranstaltung abgesagt wurde und die CROI nun „virtuell“ stattfinden würde – man solle nicht nach Boston reisen. Also flog ich noch mit der gleichen Maschine wieder zurück nach Deutschland.

Wie nicht anders zu erwarten, gab es Anfangsschwierigkeiten mit dem virtuellen Format. Aber am Ende klappte es erstaunlich gut: Die Vorträge wurden live gestreamt und die Zuschauer_innen konnten über E-Mail oder Twitter Fragen stellen. Besonders war auch, dass es eine kurzfristig organisierte Extra-Session zu SARS-CoV-2 gab. Ein Virus stahl also dem anderen ein bisschen die Show.

Hier aber schon mal einige mitteilenswerte Ergebnisse:

„Geheilter“ HIV-Patient Nummer 2 (und vielleicht 3)

Die „Heilung“ von Timothy Brown, dem berühmten „Berlin Patient“, liegt inzwischen 13 Jahre zurück. Das Verfahren, mit dem er geheilt wurde, ist allerdings für Menschen, die „nur“ HIV-infiziert sind, nicht geeignet, da es mit einer hohen Komplikationsrate und Sterblichkeit einhergeht.

Nur wenn zur HIV-Infektion noch ein ansonsten unheilbarer Blutkrebs kommt, entschließt man sich zu dieser verzweifelten Prozedur. Das krebskranke Knochenmark (und alle Blutzellen) werden durch eine Bestrahlung und/oder Chemotherapie abgetötet und der_die Patient_in bekommt ein neues Knochenmark von einem_einer gesunden Spender_in.

Bei Timothy Brown wählte man damals einen Spender, der zusätzlich eine genetische Resistenz gegen HIV hatte. So konnte Timothy sowohl vom Krebs als auch von der HIV-Infektion geheilt werden. Leider schlugen seitdem alle Versuche, weitere Menschen auf diese Art von Krebs und HIV gleichzeitig zu heilen, fehl. Mit anderen Worten: Diese Menschen verstarben.

Nun kommen zwei vorsichtige Erfolgsmeldungen aus London und Düsseldorf: Dort gelang es, eine ähnliche Prozedur erfolgreich zu wiederholen. Der Patient aus London ging inzwischen an die Öffentlichkeit.

Es handelt sich um Adam Castillejo, der im Oktober 2017 nach zahlreichen Tests seine HIV-Medikamente abgesetzt hatte. Seit der Zeit wurde er immer wieder gründlich untersucht, aber bis heute wurde kein Virus mehr gefunden. Daher gilt er nun als „geheilt“. Die Anführungszeichen deshalb, weil es theoretisch auch nach Jahren noch möglich ist, dass das Virus wieder anfängt, sich zu vermehren. Aber mit jedem Jahr wird es eben unwahrscheinlicher.

Beim „Düsseldorfer Patienten“, der noch anonym bleiben möchte, wurde die HIV-Therapie erst im November 2018 abgesetzt; also ist es hier vielleicht noch etwas früh, um von „Heilung“ zu sprechen (die Wissenschaftler_innen verwenden deshalb gerne den Begriff „Remission“), aber die Hoffnung besteht.

Viele Fehlschläge

Die zweite „Heilung“ ist deshalb bedeutsam, weil sie bewiesen hat, dass Timothy Brown kein besonders glücklicher Einzelfall war. Dies hat die Forschung enorm beflügelt und es gibt eine Fülle von Ideen, auf welche Weise man vielleicht eine Heilung für alle erreichen könnte.

Leider gab es auch diesmal wieder Berichte über einige Rückschlägen: Am intensivsten wurde bisher die Methode „kick & kill“ (auch „shock & kill“) beforscht. Die Idee dahinter ist, „schlafendes“ HIV durch ein Aktivierungssignal („kick“) zu „wecken“. Wenn sich dann das Virus vermehrt und Viruseiweiß auf die Zelloberfläche gelangt, kann die infizierte Zelle vom Immunsystem erkannt und abgetötet werden („kill“).

„Kick & kill“: Wenn das Pferd tot ist, sollte man eigentlich absteigen

Inzwischen sind sich die meisten Expert_innen einig, dass dieser Ansatz in der heutigen Form zu nichts führt. Weder die Methoden für den „Kick“ noch für das „Kill“ waren bisher besonders erfolgreich. Momentan sieht es so aus, als bräuchte man für die unterschiedlichen Reservoire des Virus bzw. für die unterschiedlichen Untertypen von T-Zellen jeweils optimierte „Kick“-Strategien. Dummerweise sind praktisch alle dafür eingesetzten Substanzen relativ schlecht verträglich und haben hässliche Nebenwirkungen.

Das „Killing“ muss im Endeffekt vom Immunsystem erledigt werden, und das scheint aus bisher noch nicht ganz verstandenen Gründen beim Abräumen HIV-infizierter Zellen zu schwächeln. Ob es eine generelle Schwäche des Immunsystems ist, ob HIV-spezifische Mechanismen im Spiel sind oder noch etwas ganz anderes (zum Beispiel das Cytomegalievirus), ist ebenfalls noch nicht geklärt. Klar ist aber; Alle bisher verfolgten Ansätze sind nicht besonders erfolgreich gewesen, haben aber doch ein erhebliches Nebenwirkungspotenzial.

Wenn das Pferd tot ist, sollte man eigentlich absteigen. Dass das noch nicht erfolgt ist, hat meiner Meinung nach eher etwas damit zu tun, wie die Forschung heute finanziert wird, als mit tatsächlicher Aussicht auf Erfolg.

Antikörper: Hoffen auf das Immunsystem

Anders sieht es bei den breit neutralisierenden Antikörpern (bnABs) aus. Erste Vertreter dieser Klasse werden gerade für die HIV-Therapie erprobt. Diese bnAbs sind aber eben nicht nur eine Art „HIV-Therapie de luxe“, sondern sie haben zusätzliche Auswirkungen im Immunsystem. Das sieht man unter anderem daran, dass in einigen Studien die Virussuppression durch bnABs länger anhielt, als sie messbar waren (zumindest im Tierexperiment). Antikörper können also zu Veränderungen im Immunsystem führen, die zwar im Detail noch nicht verstanden sind, die aber möglicherweise die Kontrolle von HIV begünstigen können.

Dummerweise ist die Herstellung von bnAbs in Zellkultur teuer und aufwändig. Doch wie eine Präsentation auf der CROI zeigte, gibt es dafür Lösungsansätze: Es könnte reichen, den genetischen Bauplan für bnAbs in einen Vektor zu  verpacken und zu injizieren. Der Körper würde dann die Antikörper (kostengünstig) selbst produzieren.

Bisher gibt es dazu nur sehr vorläufige Daten, aber ein solcher Ansatz wäre nicht nur für die Heilungsforschung, sondern auch für die Prävention ein Durchbruch. Aber ähnlich wie in der Therapie ein einzelner Wirkstoff nicht ausreicht, werden wir auch mehrere bnAbs (bzw. einen Antikörper mit unterschiedlichen Antigenbindungsstellen) benötigen, um HIV langfristig zu unterdrücken und eine Resistenzentwicklung zu vermeiden.

Geneditierung: Mehr als ein Spielzeug?

Das neueste Spielzeug der Virolog_innen sind gentechnologische Methoden. Befeuert werden sie vor allem durch die Verfügbarkeit von CRISPR/Cas9, das so einfach zu handhaben ist, dass schon Biologiekästen für Schulkinder angeboten werden, mit denen diese Bakterien genetisch manipulieren können.

Leider ist CRISPR aber auch für seine Probleme bekannt: Es schneidet oft, wo es nicht soll („off target effects“) und es führt zu einem Doppelstrangbruch in der DNA, der dann von den zellulären Reparaturenzymen geflickt wird und zu Insertionen [Einfügungen, Anm. d. Red.] und Deletionen [Löschungen, Anm. d. Red.] führt („Indels“).

Im günstigsten Fall führt das zu einem Abbruch der Proteinsynthese und das entsprechende Eiweiß wird einfach nicht gebildet. Falls es dumm läuft, wird ein ganz anderes Eiweiß gebildet – mit unbekannten Auswirkungen.

Fazit: Ich halte CRISPR/Cas9-basierte Gen-Editiermethoden zum heutigen Zeitpunkt und beim heutigen Wissensstand für einen Einsatz am Menschen für ungeeignet.

Es gibt allerdings auch Enzyme, die deutlich genauer arbeiten, in der Handhabung aber auch sehr viel „zickiger“ sind. Vor allem gilt das für Brec-Rekombinase. Der Ansatz, Brec-Stammzellen einzuschleusen und zumindest einen Teil des Immunsystems so umzubauen, dass HIV sofort wieder aus dem Erbgut entfernt wird, ist vom Ansatz her schlicht genial. Ob es in der Praxis am Menschen funktioniert, werden Studien zeigen.

Wie bei allen Verfahren, die Stammzellen modifizieren, muss man sich aber klar sein, dass einem diese genetischen Veränderungen ein Leben lang erhalten bleiben. Deshalb werden bei diesen Studien extrem hohe Sicherheitsmaßnahmen für die Patient_innen erforderlich sein. Alle anderen Methoden, bei denen „nur“ somatische Zellen modifiziert werden, haben indes nur eine zeitlich begrenzte Wirksamkeit und sind deshalb eher als „proof of concept“ zu verstehen. Wenn man es wirklich ernst meint, muss man an die Stammzellen ran.

„Long acting“ – die Zukunft?

Mit der Gabe von Dreifachkombinationen in einer Pille einmal täglich war ein vorläufiger Endpunkt der Entwicklung bei HIV-Medikamenten erreicht. Nun wird überlegt, wie man die Behandlung für die Patient_innen noch komfortabler gestalten kann.

Der nächste Schritt sind „long acting“ Substanzen, also Wirkstoffe, die extrem lange im Körper verweilen und die deshalb zum Beispiel als Depotspritzen verabreicht wurden.

Hierzu wurden die Daten der ATLAS-2M-Studie präsentiert, die zeigte, dass die Gabe von Cabotegravir und Rilpivirin alle zwei Monate als intramuskuläre Injektionen im Vergleich zur monatlichen Gabe „nicht unterlegen“ war. Dafür muss etwas mehr Volumen injiziert werden, aber das scheint die Nebenwirkungen (vor allem Schmerzen an der Einstichstelle) nicht großartig verstärkt zu haben – die meisten  Proband_innen waren mit der Behandlung sehr zufrieden. Wenn alles glatt läuft und keine Verzögerungen auftreten, wird mit der Zulassung dieser Depotspritzen Ende 2020 gerechnet. Allerdings hängt es von den Zulassungsbehörden ab, ob auch die zweimonatige Gabe zugelassen wird oder ob es zunächst bei der Verabreichung einmal im Monat bleibt.

„Noch länger acting“

Doch die Entwicklung geht weiter. Inzwischen forscht man an Substanzen wie Islatravir – hier dauert es etwa acht Tage, bis die Hälfte der Substanz aus dem Körper ausgeschieden wurde, bei der Substanz GS-6207 dauert es sogar 12 Tage. Beide Substanzen haben auch neue Wirkprinzipien, das heißt sie sollten auch bei Resistenzen gegen die bisherigen Wirkstoffe noch einsetzbar sein.

Durch die lange Verweildauer im Körper ergeben sich neue Möglichkeiten. So wird an Implantaten geforscht, die vielleicht nur einmal jährlich gewechselt werden müssen. Dies wäre sowohl für die Behandlung der HIV-Infektion als auch für die HIV-Prophylaxe (als PrEP) eine echte Bereicherung.

Neue Daten zu alten Bekannten

Auch Daten zu Kombinationen, die derzeit bereits eingesetzt werden, wurden zahlreich präsentiert. Besonders ermutigend war, dass Zweifachkombinationen aus Dolutegravir und Rilpivirin bzw. Dolutegravir und Lamivudin auch im Alltag ähnlich erfolgreich waren wie in klinischen Studien.

Bereits bekannt waren Daten, dass TAF+FTC zur Prä-Expositions-Prophylaxe (PrEP) im Vergleich zum bisher verwendeten TDF+FTC „nicht unterlegen“ war. Ob die wenigen Vorteile bei der Verträglichkeit den deutlich höheren Preis rechtfertigen, wurde heftig diskutiert.

Möglicherweise gibt es auch neue Möglichkeiten der Post-Expositions-Prophylaxe (PEP), bei der monatlich nur eine oder zwei Tabletten eingenommen werden müssen und nicht wie bisher täglich eine. Hier sind aber noch weitere Untersuchungen erforderlich.

Diese Übersicht kann nur subjektiv und vorläufig sein – allein wegen der Menge an Vorträgen und Daten werden wir in der nahen Zukunft noch viele weitere Ergebnisse sehen.

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