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HIV-Heilung: Ich weiß, es wird einmal ein Wunder gescheh’n

Ende Juli 2019 fand in Mexico City die 10. Konferenz der Internationalen Aids-Gesellschaft (IAS) statt. Über wichtige Entwicklungen auf dem Gebiet der HIV-Heilung berichtet Siegfried Schwarze für uns.

Jede Forschungsübersicht zum Thema „Heilung von HIV“ ist zwangsläufig unvollständig. Im Juni 2019 waren 96 Studien dazu registriert – mit den unterschiedlichsten Konzepten und vor allem auch in Kombination. Hier soll versucht werden, die wichtigsten Ansätze mit ihren möglichen Vor- und Nachteilen darzustellen.

CCR5

Mehr als 10 Jahre lang war Timothy Brown weltweit der erste und einzige Mensch, der von seiner HIV-Infektion geheilt werden konnte. Nun sieht es so aus, als wäre er nicht mehr allein: Auf der großen HIV-Konferenz CROI im März 2019 wurden zwei weitere Fälle vorgestellt, die womöglich unter ähnlichen Umständen geheilt wurden.

Womöglich wurden mittlerweile drei Menschen von HIV geheilt

Auch bei diesen beiden Menschen mit HIV wurde aufgrund einer lebensbedrohenden Blutkrebserkrankung eine Stammzelltransplantation durchgeführt, die im Körper ein neues Immunsystem mit gesunden Blutzellen etabliert. Ebenso wie bei Timothy Brown nahm man dazu Stammzellen von Menschen, bei denen einerseits die Gewebemerkmale möglichst gut zum Empfänger passten, um Abstoßungsreaktionen zu vermeiden, die andererseits aber aufgrund einer sowohl vom Vater als auch von der Mutter geerbten Genmutation kein funktionierendes CCR5-Protein bilden können – genau dies ist eine Eintrittspforte für HIV in seine Zielzellen. Menschen mit diesem Defekt, der so genannten CCR5Δ32-Mutation (das Deltazeichen steht für „Deletion“ und besagt in Kombination mit der Zahl 32, dass 32 Basenpaare des CCR5-Gens fehlen), sind gegen eine Ansteckung mit den meisten HIV-Varianten immun.

Die beiden neuen Fälle werden der HIV-Heilungsforschung sicherlich neuen Auftrieb geben, aber es bleibt unklar, inwieweit sie wirklich zu einer breit einsetzbaren Methode beitragen können, die dereinst HIV-Infektionen heilen könnte.

Immerhin hofft man, aus dem Vergleich der drei Fälle neue Informationen zu gewinnen, was für eine Heilung wichtig ist und was nicht, denn es gab einige Unterschiede in der Behandlung zwischen Timothy Brown und den beiden neuen Fällen (die derzeit noch „Londoner“ und „Düsseldorfer Patient“ heißen, da beide bis auf Weiteres anonym bleiben wollen).

So hatte Brown etwa noch eine Ganzkörperbestrahlung erhalten (die die meisten Krebszellen, aber auch viele HIV-infizierte Zellen abgetötet haben dürfte), während die beiden neueren Patienten keine Bestrahlung erhielten.

Offenbar ist aber die CCR5Δ32-Mutation von entscheidender Bedeutung, denn bei weiteren, vergleichbaren Patienten, die eine Stammzelltransplantation ohne diese Mutation erhalten hatten, kam es in keinem Fall zu einer dauerhaften Kontrolle der Virusvermehrung oder gar zu einem Verschwinden des Virus.

Wichtig ist das Verhältnis von Nutzen zu möglichem Schaden

Angespornt durch die Erfahrungen mit den „geheilten“ Menschen entwickelte man Verfahren, wie man den CCR5-Rezeptor auch ohne die gefährliche und aufwändige Stammzelltransplantation unbrauchbar machen kann. Meist erfolgt dies durch eine direkte Genmanipulation der Zellen durch „Genscheren“ wie CRISPR/Cas, TALEN oder Zinkfingernukleasen.

Eine Anwendung beim Menschen muss daher sorgfältig überwacht und der Sicherheit große Beachtung geschenkt werden.

Im Falle von Tim Brown und den anderen beiden geheilten Patienten ist das Verhältnis von Nutzen zu möglichem Schaden günstig, da sie ohne die Behandlung an ihrer Krebserkrankung verstorben wären. Bei (bis auf die HIV-Infektion) gesunden Menschen müssen aber entsprechend strengere Maßstäbe angelegt werden.

HIV-DNA

Alle im Folgenden beschriebenen Methoden sind derzeit theoretisch, das heißt, es wurde noch nie ein Mensch durch eines dieser Verfahren von seiner HIV-Infektion befreit. Dennoch gewinnt man einen Eindruck, an wie vielen Ansatzpunkten derzeit geforscht wird, und dies gibt Hoffnung, dass wir die Heilung von HIV eines Tages tatsächlich ermöglichen werden.

Der wohl eleganteste Ansatz beruht auf der Beobachtung, dass HIV nach der Infektion seiner Zielzelle sein Erbmaterial mit Hilfe des Enzyms Integrase in das Erbmaterial seiner Wirtszelle einbaut.

Es gibt Hoffnung, dass wir die Heilung von HIV eines Tages ermöglichen werden

Was ein Enzym macht, kann aber meist ein anderes Enzym rückgängig machen. Mit anderen Worten: Man kann heute „Genscheren“ konstruieren, die HIV gezielt wieder aus dem Genom herausschneiden.

Momentan gibt es mindestens zwei konkurrierende Verfahren.

  • Das eine, aus Amerika, arbeitet mit dem CRISPR/Cas-Enzym. Es wird zwar sehr gerne im Labor verwendet, da es sich einfach handhaben lässt, macht aber viele Fehler. Mit dieser Methode konnten offenbar einige Mäuse von HIV geheilt werden.
  • Wenn Fehler der CRISPR/Cas-Methode bei Menschen allerdings an Stellen geschehen, die mit der Kontrolle von Krebs in Verbindung stehen, kann dies gefährliche Folgen haben. Deshalb hat ein Team um Professor Hauber am Heinrich-Pette-Institut in Hamburg (Leibniz-Institut für Experimentelle Virologie) und um Professor Frank Buchholz an der Technischen Universität Dresden ein anderes Enzym als „Genschere“ für HIV entwickelt, das genauer arbeitet (Broad Range Recombinase 1, kurz: Brec1), allerdings nicht so einfach zu handhaben ist. Da bei Haubers Verfahren Stammzellen modifiziert werden, verspricht es aber größeren Erfolg, und auch vor einer erneuten HIV-Infektion wären die so behandelten Menschen geschützt.

Die ersten Daten aus Tierexperimenten bei Mäusen sind vielversprechend, erste Versuche beim Menschen sind ab 2020 geplant. Die Mausversuche haben zudem gezeigt, dass es nicht nötig ist, HIV aus 100 Prozent aller Zellen herauszuschneiden. Bereits ein kleiner Anteil nicht mit HIV infizierter Zellen (etwa 10 bis 30 Prozent) reichen offenbar aus, um eine so starke Immunantwort aufzubauen, dass die restlichen infizierten Zellen im Laufe der Zeit erkannt und vernichtet werden. Was eine solch drastische Umgestaltung des Immunsystems langfristig für Konsequenzen hat, ist allerdings noch unklar.

„Shock & kill“ – Latency reversing agents

Eine weitere Idee, wie man HIV beikommen könnte, beruht auf der Beobachtung, dass viele HI-Viren „latent“ in ihre Wirtszellen integriert sind. Das bedeutet: Solange die Zelle nicht aktiviert wurde, ist das Virus inaktiv und vermehrt sich nicht. Dadurch bleibt es aber auch für das Immunsystem „unsichtbar“, und HIV-Medikamente können dem Virus in dieser latenten Form ebenfalls nichts anhaben.

Die Idee ist nun, die Zellen zu aktivieren und damit HIV aus seiner Latenz zu reißen, es also zu „demaskieren“. Sobald die HIV-Vermehrung beginnt, können einerseits herkömmliche HIV-Medikamente wirken und die Vermehrung sofort stoppen, anderseits kann das Immunsystem aber die infizierte Zelle nun erkennen und abtöten. Von dieser Kombination aus „unsanftem Aufwecken“ und Abtöten der Zielzelle leitet sich der etwas martialische Begriff „Shock & kill“ ab.

Viele der verwendeten Substanzen haben teilweise erhebliche Nebenwirkungen

Doch obwohl man inzwischen sehr viele „Schockmethoden“ untersucht hat (der korrekte Begriff lautet „latency reversing agents“, also Mittel, welche die Latenz umkehren), wird immer nur ein sehr kleiner Teil der latenten Viren geweckt. Warum das so ist, wird noch erforscht.

Hinzu kommt:Viele der verwendeten Substanzen stammen aus der Krebstherapie und haben teilweise erhebliche Nebenwirkungen.

Und ein weiteres Problem wurde erst kürzlich entdeckt: Neben den HIV-infizierten CD4-Zellen beherbergen wohl auch Makrophagen (Fresszellen) latente HI-Viren, die auf die „latency reversing agents“ entweder gar nicht oder deutlich schwächer ansprechen. Hier müsste man vermutlich nach neuen Strategien suchen, um auch latentes HIV in Makrophagen wieder „aufzuwecken“.

Obwohl immer noch Studien zu diesem Konzept durchgeführt werden, halten viele Expert_innen „Shock & kill“ alleine für langfristig nicht zielführend. Möglicherweise könnten aber die „latency reversing agents“ Bestandteil einer Kombinationsstrategie werden.

„Soothe & sleep“

Fast genau den entgegengesetzten Ansatz verfolgt man bei der Strategie „Soothe & Sleep“ (in etwa „beruhigen und schlafen lassen“): Die Reaktivierung von latentem HIV ist ein komplizierter Prozess, der viele verschiedene Eiweißstoffe benötigt. Wenn man nun einen ganz bestimmten „Wecker-Botenstoff“ blockiert, kann HIV nicht mehr „aufwachen“, sich also nicht mehr vermehren und auch keine HIV-spezifischen Eiweiße mehr bilden. Damit ist das Virus im Erbmaterial gefangen und richtet keinen Schaden mehr an. Einige dieser Hemmstoffe sind inzwischen identifiziert und werden in ersten klinischen Studien untersucht.

Therapeutische Impfung

Einige wenige Menschen mit HIV haben ein Immunsystem, das HIV so gut erkennen kann, dass eine langfristige Kontrolle der Infektion ohne Medikamente möglich ist. Wenn es gelänge, genau diese Art der Immunkontrolle auch bei Menschen hervorzurufen, die sie von Natur aus eigentlich nicht bilden, hätte man eine therapeutische Impfung. Darunter versteht man eine Impfung, deren Ziel nicht die Verhinderung einer Infektion ist, sondern die Kontrolle einer stattgefundenen Infektion. Damit bliebe HIV zwar im Körper, stünde aber unter der Kontrolle des Immunsystems und könnte (vermutlich) keinen Schaden mehr anrichten.

Breit-neutralisierende Antikörper (broadly neutralizing Antibodies, bnABs)

Alle Menschen mit HIV bilden Antikörper gegen das Virus (darauf beruht der klassische HIV-Test), aber die meisten dieser Antikörper sind „nicht neutralisierend“, das heißt, sie können die Infektion weiterer Zellen nicht verhindern.

Einige wenige Menschen bilden aber (meist viele Jahre nach der Ansteckung) sehr spezielle Antikörper, die viele verschiedene Varianten von HIV erkennen und blockieren können („breit neutralisierend“).

Zunächst sah es so aus, als seien diese bnABs nur eine besonders luxuriöse (da teure…) medikamentöse Behandlung. Aber bei Untersuchungen an Affen sah man einen entscheidenden Unterschied: Setzt man eine medikamentöse Kombinationstherapie ab, nimmt die Wirkstoffmenge im Blut langsam ab und ist nach wenigen Tagen so gering, dass sich HIV wieder vermehren kann und die Viruslast ansteigt. Bei bnABs sah man oft erst Wochen nach Absetzen des Antikörpers wieder eine Virusvermehrung. Ganz offensichtlich bewirken die Antikörper eine entscheidende Veränderung im Immunsystem, die zumindest über kurze Zeit eine Kontrolle von HIV bewirken kann.

CAR-T

Eine weitere Innovation kommt aus der Krebstherapie: CAR-T-Zellen (von „Chimeric Antigene Receptor). Mit dieser Methode können körpereigene T-Zellen, die eigentlich nur ein von der Natur definiertes Ziel erkennen, „umprogrammiert“ werden, um beliebige Ziele angreifen und zerstören zu können.

In der Krebstherapie werden sie auf Eiweißstrukturen programmiert, die auf der Oberfläche von Krebszellen vorkommen – mit großem Erfolg. Damit lassen sich oft Krebspatienten behandeln, bei denen konventionelle Behandlungsmethoden versagt haben (allerdings zu einem exorbitanten Preis von rund einer Viertelmillion Euro pro Behandlung).

Es spricht aber im Prinzip nichts dagegen, T-Zellen auch auf Eiweißstrukturen von HIV zu programmieren, um infizierte Zellen abzutöten. Damit die Eiweißstrukturen aber auf den Zelloberflächen auftauchen, müssen die Zellen zuvor durch andere Maßnahmen aktiviert werden (siehe oben zu „Shock & kill“).

Kombinationsansätze zur HIV-Heilung

Das bringt uns zur Kombination der oben erwähnten und vielleicht noch weiterer, zukünftiger Ansätze.

Mit einiger Wahrscheinlichkeit ist nämlich keine der zuvor erwähnten Methode alleine in der Lage, HIV zu eliminieren oder zumindest dauerhaft zu kontrollieren. Die meisten Expert_innen vermuten daher, dass es dazu – ganz ähnlich wie bei der Behandlung der HIV-Infektion –  eines Kombinationsansatzes bedarf.

Einige dieser Kombinationen (wie z.B.  Therapeutische Impfung in Kombination mit immunmodulierenden Substanzen) werden bereits in Studien getestet. Wie lange wir auf einen Erfolg warten müssen, ist nicht klar. Aber ich bin überzeugt: Eines Morgens werden wir aufwachen und die Heilung ist da.

Meldungen zum Thema auf aidshilfe.de:

Londoner Patient: Wahrscheinlich zweite HIV-Heilung (05.03.2019)

Mit der Genschere zur Heilung? (23.02.2016)

Weitere Beiträge zum Thema auf magazin.hiv;

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„Meine HIV-Heilung hat alles verändert“

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